Aprende bioestadística con datos de farmacia

Variables estadísticas

Una variable estadística es una característica de la población que estudiamos. Hay dos grandes familias, y cada una se divide en dos.

El recorrido de una variable cuantitativa es la diferencia entre su valor máximo y su valor mínimo.

Frecuencias

Con una muestra de tamaño n y valores x₁, …, x_k, contamos cuántas veces aparece cada valor.

Datos agrupados en clases e histogramas

Con variables continuas, o con muchos valores distintos, agrupamos el recorrido en intervalos [a, b). Cada intervalo se representa por su marca de clase:

En un histograma las bases de las barras son los intervalos y lo que es proporcional a la frecuencia es el área. Si los intervalos tienen distinta longitud, la altura debe ser una densidad:

Qué gráfico usar

Medidas de centralización

Media aritmética. Con datos sueltos o con tabla de frecuencias (en datos agrupados, x_i es la marca de clase):

Mediana (Me). Ordena los datos. Con n impar es el valor central; con n par, la media de los dos centrales. En una tabla de frecuencias, es el primer valor con F_i ≥ 0,5.

Moda (Md). El valor (o clase) más frecuente. Sirve también para cualitativas. Puede haber varias: muestras bimodales, trimodales…

Medidas de posición

Generalizan la mediana. Los cuartiles Q₁, Q₂ = Me, Q₃ dejan por debajo el 25 %, 50 % y 75 % de los datos. Los deciles D_k dejan el k·10 %, y los percentiles P_k el k %. Así, D₂ = P₂₀ y Q₂ = D₅ = P₅₀.

Medidas de dispersión

Indican cuánto se puede fiar uno de la media: dispersión baja significa datos homogéneos y media representativa.

Recorrido intercuartílico: IQR = Q₃ − Q₁. Un dato es atípico si está por debajo de Q₁ − 1,5·IQR o por encima de Q₃ + 1,5·IQR.

Varianza (poblacional) y desviación típica:

Cuasivarianza (varianza muestral) y cuasidesviación típica (desviación estándar): solo cambia el denominador.

Coeficiente de variación: adimensional, compara dispersiones de muestras con medias o unidades distintas. Si CV ≤ 0,30 la media es representativa (datos homogéneos). Falla si x̄ está cerca de 0.

Variable tipificada: cuántas desviaciones estándar está un dato por encima (z > 0) o por debajo (z < 0) de su media. Tiene media 0 y desviación 1.

Medidas de forma

Coeficiente de asimetría de Fisher y coeficiente de curtosis, con los momentos respecto a la media:

Distribución simétrica implica media = mediana, pero no al revés. Con g₂ > 0 la distribución es leptocúrtica (apuntada), con g₂ < 0 platicúrtica (aplanada) y con g₂ = 0 mesocúrtica, como la normal. Si los coeficientes de asimetría y curtosis tipificados están entre −2 y 2, los datos son aproximadamente normales.

Calculadora descriptiva y diagrama de caja

Los cuartiles de datos sueltos se calculan por interpolación (igual que Excel y que el ejemplo de clase: Q₁ = 12,5, Q₃ = 16). En tablas de frecuencias usa la regla del primer F_i ≥ p.

Distribuciones bidimensionales

Tenemos pares (x₁, y₁), …, (x_n, y_n) medidos sobre el mismo individuo. X es la variable explicativa (independiente) e Y la variable respuesta (dependiente). Se representan con un diagrama de dispersión.

Si hay valores repetidos se usa una tabla de doble entrada: n_ij son los individuos con x_i e y_j a la vez; las frecuencias marginales n_i+ (suma de la fila) y n_+j (suma de la columna) ignoran la otra variable.

Covarianza y coeficiente de correlación de Pearson

La covarianza muestral mide si las dos variables varían juntas:

Cov > 0: cuando una aumenta, la otra también. Cov < 0: cuando una aumenta, la otra disminuye. Si son independientes, Cov = 0, pero Cov = 0 no garantiza independencia. La covarianza tiene unidades, así que su tamaño no dice nada por sí solo.

El coeficiente de correlación lineal de Pearson la hace adimensional usando las cuasidesviaciones típicas:

El signo de r es el de la pendiente. |r| = 1 es correlación perfecta; r ≈ 0 indica que no hay relación lineal (puede haberla de otro tipo). Orientación de J. Susan Milton, nunca como verdad absoluta: |r| ≤ 0,5 débil, 0,5 < |r| ≤ 0,9 moderada, |r| > 0,9 fuerte.

Ejemplo resuelto. Dosis de un antihipertensivo (X, mg) y reducción de la presión arterial (Y, mm Hg):

Recta de regresión por mínimos cuadrados

Buscamos la recta ŷ = b₀ + b₁x que minimiza la suma de los cuadrados de los residuos y_i − ŷ_i, es decir, el error cuadrático medio:

También se escribe ŷ − ȳ = b₁(x − x̄): la recta siempre pasa por el punto (x̄, ȳ). En el ejemplo de la dosis, b₁ = 775 / 6250 = 0,124 y b₀ = 17,8 − 0,124 · 150 = −0,8, así que para 75 mg esperamos una reducción de −0,8 + 0,124 · 75 = 8,5 mm Hg.

Representatividad de la recta

Para un mismo x podemos observar distintos y: además del modelo actúa el azar o ruido (individuos distintos, variables no consideradas, precisión de las medidas). La identidad ANOVA separa la variabilidad total en la parte del azar y la parte del modelo:

El coeficiente de determinación r² es la proporción de la variabilidad total que explica el modelo. Un buen ajuste lineal tiene r² cercano a 1. En el laboratorio de arriba, la barra ANOVA muestra este reparto en directo.

Métodos de regresión no lineal

Cuando la nube no sugiere una recta, un cambio de variables permite linealizar el problema: ajustamos la recta z = c₀ + c₁w y deshacemos el cambio. Si una variable no aparece en la tabla, no se transforma.

Población, muestra y azar

Del muestreo obtenemos una muestra; de la muestra queremos inferir cómo es la población. Como la muestra sale al azar, cualquier conclusión lleva un grado de incertidumbre que hay que cuantificar.

Nociones básicas

¿Qué es la probabilidad?

Nació en el siglo XVII con los juegos de azar. Es una medida del grado de incertidumbre sobre la ocurrencia de un suceso: un número entre 0 (suceso imposible) y 1 (suceso seguro), o un porcentaje. Cuanto más cerca de 1, más razonable es que ocurra.

Concepción clásica: regla de Laplace. Si el experimento tiene n resultados elementales equiprobables y mutuamente excluyentes, y n_A son favorables a A:

Ejemplo: P(par) = 3/6 = 0,5. Su problema: define la probabilidad usando sucesos «equiprobables», es decir, usando la propia probabilidad.

Concepción frecuentista. Estimamos P(A) como la frecuencia relativa con que ocurre A al repetir el experimento muchas veces. Son datos empíricos, lo habitual en ciencias de la vida. Su problema: ¿y si no se puede repetir el experimento tantas veces?

Definición axiomática (Kolmogorov). La probabilidad es una función P que asigna a cada suceso A un número P(A) y cumple: (1) P(E) = 1; (2) 0 ≤ P(A) ≤ 1; (3) si A y B son incompatibles, P(A ∪ B) = P(A) + P(B). Se puede imaginar como el tamaño relativo de A dentro de E. De los axiomas se deducen:

Ejemplo con tabla de contingencia. Un test rápido se aplica a 20 enfermos (18 dan positivo) y a 30 sanos (5 dan positivo):

Elegido un individuo al azar, P(enfermo o positivo) = P(E ∪ +) = 20/50 + 23/50 − 18/50 = 25/50 = 1/2. Pero la pregunta clínica es otra: si alguien ha dado positivo, ¿qué probabilidad tiene de estar enfermo? Para eso necesitamos la probabilidad condicionada.

Probabilidad condicionada

La probabilidad de A condicionada a B, P(A | B), es la probabilidad de que suceda A sabiendo (o suponiendo) que ha sucedido B:

Comparado con Laplace, el número de casos posibles se reduce a los casos en los que se da B; los favorables son A ∩ B. En el test rápido: P(E | +) = P(E ∩ +)/P(+) = (18/50)/(23/50) = 18/23 ≈ 0,783. De 23 positivos, 18 están enfermos.

Independencia

A y B son independientes cuando lo que ocurre con uno no influye en la probabilidad del otro: P(A | B) = P(A) y P(B | A) = P(B). Si no, son dependientes. Equivale a:

Es la forma práctica de comprobarlo. ¿Son independientes «enfermo» y «dar negativo» en el test rápido? P(E ∩ −) = 2/50 = 0,04, mientras que P(E)·P(−) = (20/50)·(27/50) = 0,216. Como no coinciden, son dependientes, como cabe esperar de un test útil.

Otro ejemplo. En 400 pacientes: fuman 150, de los cuales 60 tienen bronquitis crónica; de los 250 no fumadores, 25 la tienen. P(bronquitis) = 85/400 = 0,2125, pero P(bronquitis | fuma) = 60/150 = 0,40 y P(bronquitis | no fuma) = 25/250 = 0,10. Fumar y bronquitis no son independientes.

Teorema de la probabilidad total

Ejemplo. La prevalencia de la hipertensión en una población es del 25 %. La prevalencia de infarto es del 0,3 % en hipertensos y del 0,1 % en no hipertensos. ¿Cuál es la prevalencia total de infarto? Un árbol organiza la información:

P(I) = P(H)·P(I | H) + P(H̄)·P(I | H̄) = 0,25·0,003 + 0,75·0,001 = 0,0015: un 0,15 %.

En general, si B₁, …, B_k forman una partición disjunta de E (cubren todo E, son incompatibles dos a dos y P(B_i) ≠ 0), para cualquier suceso A:

Es la estrategia «divide y vencerás»: se calcula P(A) sumando los distintos «mecanismos» por los que puede suceder A.

Teorema de Bayes

Mismo ejemplo: si alguien ha tenido un infarto, ¿qué probabilidad hay de que no fuera hipertenso?

En general, la probabilidad de que A haya ocurrido por el mecanismo B_j es:

Es un resultado sobre la probabilidad de las causas, y usa exactamente la misma información que la probabilidad total: las P(B_i) (probabilidades a priori) y las P(A | B_i). Las P(B_j | A) son las probabilidades a posteriori.

Ejemplo farmacéutico. Una farmacia recibe el 60 % de un medicamento del laboratorio A y el 40 % del B; son defectuosos el 2 % de los envases de A y el 5 % de los de B. P(defecto) = 0,6·0,02 + 0,4·0,05 = 0,032 y P(A | defecto) = 0,012/0,032 = 0,375.

El lenguaje de las pruebas diagnósticas

Cuando solo se conocen prevalencia p, sensibilidad Se y especificidad Es, los valores predictivos salen de Bayes:

Odds y razones de verosimilitud

Las odds (posibilidades) de un suceso A dicen cuántas veces es más probable que ocurra A que que no ocurra:

Si la probabilidad de aprobar es 0,9, O = 0,9/0,1 = 9: nueve aprobados por cada suspenso. Si la de contraer una enfermedad es 0,2, O = 0,2/0,8 = 1/4: un enfermo por cada cuatro sanos.

Antes de la prueba, las odds de estar enfermo son P(E)/(1 − P(E)). Después de un resultado, se actualizan multiplicando por las razones de verosimilitud diagnósticas:

Un buen test tiene RVP grande (un positivo multiplica mucho las odds) y RVN pequeña (un negativo las reduce mucho).

Combinatoria: técnicas para contar

Para aplicar Laplace hay que contar casos posibles y favorables. La combinatoria estudia las formas de seleccionar elementos de un conjunto: hablamos de listas cuando el orden importa y de conjuntos cuando no.

Las combinaciones salen de las variaciones: V(7, 3) = 210 cuenta cada grupo de 3 tantas veces como formas de ordenarlo, Per(3) = 6, así que C(7, 3) = 210/6 = 35. Se escriben como números combinatorios, (n sobre k), y forman el triángulo de Pascal: (n sobre k) ocupa la fila n y la posición k, contando desde cero.

Otras fórmulas

Permutaciones con repetición. Con m objetos de los que n₁ son iguales entre sí, n₂ iguales entre sí, … , n_k iguales entre sí (m = n₁ + ⋯ + n_k):

Variaciones con repetición. Si cada elemento puede aparecer tantas veces como se quiera: VRep(n, k) = n^k. Con [A, B, C] de 2 en 2: AA, AB, AC, BA, BB, BC, CA, CB, CC, es decir, 3² = 9.

Combinaciones con repetición. CR(n, k) = C(n + k − 1, k): por ejemplo, comprar 4 cajas eligiendo entre 3 marcas, C(6, 4) = 15.

Variables aleatorias

Una variable aleatoria X es una función que asigna un número real a cada elemento del espacio muestral, de forma que (1) sabemos qué valores podría tomar, (2) no podemos predecir cuál tomará y (3) conocemos la probabilidad de cada valor. Al lanzar una moneda, X(cara) = 0 y X(cruz) = 1, cada una con probabilidad 1/2.

Ejemplo de clase: lanzamos dos dados. El espacio muestral tiene 36 pares (a, b). La variable X(a, b) = a + b toma valores de 2 a 12:

La función de probabilidad f(x) = P(X = x) da la probabilidad de cada valor, por tabla o por fórmula, y sus valores suman exactamente 1: es la versión teórica de las frecuencias relativas f_i. Para X = |a − b|, f(2) = 8/36, mientras que f(7) = 0 y f(2,5) = 0 porque esos valores no son posibles.

La función de distribución F(x) = P(X ≤ x) = ∑_{xi ≤ x} P(X = x_i) es la versión teórica de las frecuencias relativas acumuladas F_i. Permite calcular rápidamente:

Con la suma de dos dados: P(X ≤ 9) = F(9) = 30/36; P(X > 9) = 6/36; P(X ≤ 10,43) = F(10,43) = F(10) = 33/36; y P(5 < X ≤ 8) = F(8) − F(5) = 26/36 − 10/36 = 16/36. Fíjate en que F es una función escalonada: solo salta en los valores posibles.

Media y varianza de una variable aleatoria discreta

Son las fórmulas del Tema 2 cambiando las frecuencias relativas por probabilidades. Para distinguirlas de x̄ y S², se escriben con letras griegas:

Para la suma de dos dados, μ = 2·1/36 + 3·2/36 + ⋯ + 12·1/36 = 7 y σ² = 35/6 ≈ 5,833, así que σ ≈ 2,415. Al simular lanzamientos en clase con Geogebra salió una media aritmética de 6,96 y una desviación de 2,29: los datos se acercan a los valores teóricos.

Otro ejemplo. Número de dosis olvidadas por semana: P(0) = 0,6, P(1) = 0,3, P(2) = 0,1. E[X] = 0,5, E[X²] = 0,7 y Var(X) = 0,7 − 0,25 = 0,45.

Experimento de Bernoulli

Un experimento de Bernoulli tiene solo dos resultados posibles, que llamamos arbitrariamente éxito (E), con probabilidad p, y fracaso (F), con probabilidad q = 1 − p. La variable de Bernoulli vale X = 1 si hay éxito y X = 0 si hay fracaso:

Con una moneda (éxito = cruz): μ = 1/2 y σ = √(1/4) = 1/2. Apostando a sacar un 6 con un dado: p = 1/6, μ = 1/6 y σ = √(5/36) = √5/6 ≈ 0,373.

Distribución binomial

Si se hacen n pruebas de Bernoulli sucesivas e independientes, con probabilidad de éxito p, el número de éxitos X es una variable binomial, X ~ B(n, p).

De dónde sale la fórmula. Lanzamos un dado 5 veces, con éxito = sacar un 6: X ~ B(5, 1/6). ¿Cuál es P(X = 2)? Primero, ¿de cuántas formas se pueden colocar los dos seises en las 5 tiradas? Es elegir 2 tiradas de 5 sin importar el orden: C(5, 2) = 10. Cada una de esas formas, por ejemplo «6, 6, no, no, no», tiene probabilidad p²q³ porque las tiradas son independientes. Así:

El símbolo (n sobre k) es el número combinatorio C(n, k) del Tema 4.

Otro ejemplo. El 20 % de los pacientes presenta un efecto adverso leve. Entre 10 pacientes, P(X = 2) = C(10, 2)·0,2²·0,8⁸ = 45·0,04·0,1678 = 0,302, y esperamos np = 2 pacientes con el efecto.

Distribución de Poisson

Sirve para sucesos «raros» contados por unidad de tiempo, distancia, superficie o volumen: mutaciones en el ADN tras cierta dosis de radiación, muertes al año por una enfermedad fuera de fases epidémicas, erratas por página, reacciones adversas graves por mes. Un proceso de Poisson está modelado por una variable X que cuenta la tasa de éxitos; los éxitos son independientes entre sí y no hay un número máximo de éxitos por unidad.

λ > 0 es la tasa de éxitos, y es proporcional al tamaño del intervalo: 2 casos por hora son 6 cada 3 horas.

Binomial frente a Poisson

La binomial se puede aproximar por una Poisson cuando el número de pruebas es muy alto y la probabilidad de éxito muy baja, tomando λ = np. Qué es «n muy grande y p muy pequeño» depende del autor: n ≥ 20 y p ≤ 0,05, o bien n ≥ 100 y p ≤ 0,1.

De la binomial a las variables continuas

¿Qué pasa con una binomial cuando n es muy grande pero p es moderado? Abraham de Moivre observó que, al crecer n, cada P(X = x) se hace casi 0, aunque todas sigan sumando 1. Tiene más sentido preguntar por probabilidades de intervalos, P(a ≤ X ≤ b), y además hay una curva que aproxima muy bien las barras: la normal. Por la misma época Newton calculaba áreas bajo curvas como límite de sumas de rectángulos, la integral (Tema 9). Parece natural, entonces, aproximar una suma de probabilidades por un área.

La función de densidad f(x) de una variable continua cumple f(x) ≥ 0 para todo x y ∫_−∞^∞ f(x) dx = 1 (área total 1). Las probabilidades son áreas:

Como P(X = x) = 0, en las continuas da igual escribir ≤ o <, y P(a ≤ X ≤ b) = F(b) − F(a). El cuantil p es el menor valor x*_p con F(x*_p) = p; el cuantil 0,5 es la mediana. La media y la varianza se calculan con integrales:

Distribución normal

Una variable continua X es normal de parámetros μ y σ, X ~ N(μ, σ), si su densidad es:

Se llama normal porque la mayoría de las variables de la naturaleza la siguen: talla, presión arterial, errores de medida y, sobre todo, medias de muestras grandes. Su gráfica es la campana de Gauss: simétrica respecto a μ y unimodal, y cuanto menor es σ, más concentrada está el área alrededor de μ. Su función de distribución F(x) no tiene expresión exacta y se calcula numéricamente o con tablas.

Tipificación. Si X ~ N(μ, σ), la variable Z = (X − μ)/σ es una normal estándar N(0, 1), y

Ejemplo de clase: X ~ N(5; 0,5). P(5 < X < 6) = P(0 < Z < 2) = F(2) − F(0) = 0,9772 − 0,5 = 0,4772.

Sin ordenador: tablas de la normal. Dan F(z) = P(Z ≤ z). Las filas indican z hasta el primer decimal y las columnas, el segundo decimal. Si la tabla no tiene valores negativos, por simetría F(−z) = 1 − F(z).

Aproximación de la binomial por la normal, con corrección de continuidad. Si X ~ B(n, p) con np > 5 y nq > 5, X se aproxima por Y ~ N(np, √(npq)). Como pasamos de barras a una curva, cada valor entero a se convierte en el intervalo [a − 0,5; a + 0,5]:

Distribuciones asociadas a la normal

Varianza de la F (n₂ > 4): σ² = 2n₂²(n₁ + n₂ − 2) / [n₁(n₂ − 2)²(n₂ − 4)].

Se usan en los Temas 6 y 7: la χ² para intervalos y contrastes de la varianza, la t para la media con σ desconocida y para la regresión, y la F para comparar dos varianzas.

Parámetros, estimadores y sus propiedades

Un parámetro es un valor fijo y desconocido de la población. Un estimador es una fórmula que se calcula con la muestra y, por tanto, cambia de una muestra a otra: es una variable aleatoria.

Un buen estimador es insesgado (en promedio acierta: E[θ̂] = θ), eficiente (tiene la menor varianza entre los insesgados) y consistente (se acerca al parámetro al crecer n).

Distribución de la media muestral. Si X tiene media μ y desviación σ, la media de una muestra de tamaño n tiene media μ y desviación σ/√n, el error estándar. Por el teorema central del límite, x̄ es aproximadamente normal para n grande (n ≥ 30 en la práctica) sea cual sea la distribución de X; si X ya es normal, lo es para cualquier n.

Intervalos de confianza

Un intervalo de confianza al nivel 1 − α es un intervalo calculado con la muestra que, en el 100(1 − α) % de las muestras posibles, contiene al parámetro. Siempre tiene la forma estimación ± margen de error.

z_α/2: 1,645 al 90 %, 1,96 al 95 % y 2,576 al 99 %. En χ²_{n−1, α/2} el subíndice indica el área que queda a la derecha.

Ejemplo. Se pesan 16 comprimidos: x̄ = 250,4 mg y s = 2,4 mg. Con t_{15; 0,025} = 2,131, el IC al 95 % es 250,4 ± 2,131·2,4/4 = 250,4 ± 1,28, es decir, (249,12; 251,68) mg.

Determinación del tamaño muestral

Despejando n del margen de error E que estamos dispuestos a aceptar (siempre se redondea hacia arriba):

Para una proporción desconocida se toma p = 0,5, el caso más desfavorable. Ejemplo: para estimar la presión media con σ = 15 mmHg y un error de 3 mmHg al 95 %, n = (1,96·15/3)² = 96,04, así que hacen falta 97 pacientes. Para una encuesta con error del 3 % al 95 %: n = 1,96²·0,25/0,03² = 1067,1, es decir, 1068 personas.

Hipótesis nula, alternativa y estadístico de contraste

La hipótesis nula H₀ es la afirmación de partida, la que se mantiene salvo pruebas en contra; siempre contiene la igualdad (μ = 500, p = 0,1, β₁ = 0). La hipótesis alternativa H₁ es lo que queremos demostrar. Puede ser bilateral (μ ≠ μ₀) o unilateral (μ < μ₀ o μ > μ₀).

Con la muestra se calcula un estadístico de contraste cuya distribución conocemos si H₀ es cierta. Si cae en la región crítica (valores muy improbables bajo H₀), rechazamos H₀. El tamaño de esa región es el nivel de significación α, normalmente 0,05.

Errores, potencia y p-valor

El p-valor es la probabilidad, suponiendo H₀ cierta, de obtener un resultado tan extremo o más que el observado. Si p ≤ α se rechaza H₀. Un p-valor pequeño indica que los datos son raros si H₀ fuera cierta; no es la probabilidad de que H₀ sea cierta.

Contrastes habituales

Ejemplo. Un fabricante declara 500 mg de principio activo por comprimido. En 25 comprimidos, x̄ = 497 mg y s = 6 mg. H₀: μ = 500 frente a H₁: μ ≠ 500. T = (497 − 500)/(6/5) = −2,5. Como |T| = 2,5 > t_{24; 0,025} = 2,064, rechazamos H₀ al 5 % (p ≈ 0,02).

Inferencia en la regresión lineal

La recta del Tema 3 es una estimación. El modelo poblacional es Y = β₀ + β₁x + ε, con errores ε ~ N(0, σ) independientes. Para saber si la relación lineal es real, contrastamos H₀: β₁ = 0 (no hay relación lineal) frente a H₁: β₁ ≠ 0:

Se pierden 2 grados de libertad porque se estiman dos parámetros. El intervalo para la pendiente es b₁ ± t_{n−2, α/2}·SE(b₁). Statgraphics muestra para cada coeficiente la estimación, el error estándar, el estadístico t y el p-valor.

Ejemplo con la dosis del Tema 3. Los residuos son −0,4; 0,4; 0,2; 0; −0,2, así que ∑ residuos² = 0,4 y s_R = √(0,4/3) = 0,365. SE(b₁) = 0,365/(79,06·2) = 0,00231 y T = 0,124/0,00231 = 53,7. Con 3 grados de libertad el p-valor es menor que 0,0001: la dosis explica de forma significativa la reducción de presión.

Tasa de variación y derivada

La tasa de variación media de f entre a y b es [f(b) − f(a)]/(b − a), la pendiente de la recta secante. Si acercamos b a a obtenemos la derivada, la tasa de variación instantánea:

Geométricamente es la pendiente de la tangente; físicamente, una velocidad. Se escribe f′(x) o dy/dx (la notación de Leibniz), y sus unidades son las de y entre las de x.

Ejemplo. Tras un bolo intravenoso, C(t) = 20e^−0,3t mg/L. Entonces C′(t) = −6e^−0,3t, y a las 2 h C′(2) = −3,29 mg/L por hora: la concentración baja a ese ritmo en ese instante.

Tabla y reglas de derivación

Ejemplo de la regla de la cadena: (e^−0,3t)′ = e^−0,3t·(−0,3). Del producto: (x e^−x)′ = e^−x − x e^−x = (1 − x)e^−x. Del cociente (curva de Michaelis-Menten del Tema 3): [V x/(K + x)]′ = V K/(K + x)².

Aplicaciones: crecimiento, extremos y cinética

Si f′ > 0 en un intervalo, f crece; si f′ < 0, decrece. Los extremos relativos están donde f′(a) = 0: es un máximo si f″(a) < 0 y un mínimo si f″(a) > 0. La segunda derivada también indica la curvatura (cóncava o convexa).

Cinética de primer orden. La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración: dC/dt = −kC. Su solución es C(t) = C₀e^−kt y la semivida, el tiempo en reducirse a la mitad, es t_½ = ln 2/k.

Administración oral (ecuación de Bateman). C(t) = A(e^−k_et − e^−k_at). Igualando C′(t) = 0 se obtiene el instante de concentración máxima:

Cálculo de primitivas

F es una primitiva de f si F′ = f. Hay infinitas, que se diferencian en una constante: ∫ f(x) dx = F(x) + C. Integrar es derivar al revés.

La integral es lineal: ∫(a f + b g) = a∫f + b∫g. Para funciones compuestas se usa el cambio de variable, ∫ f(g(x)) g′(x) dx = F(g(x)) + C, y para productos, la integración por partes, ∫ u dv = uv − ∫ v du.

Ejemplos. ∫(3x² + 4x) dx = x³ + 2x² + C. ∫ 2x e^x² dx = e^x² + C, con u = x². ∫ x e^x dx = x e^x − e^x + C, por partes.

Integral definida y regla de Barrow

La integral definida ∫_a^b f(x) dx es el área con signo entre la gráfica de f y el eje x, entre a y b: el límite de las sumas de rectángulos (sumas de Riemann) cuando su anchura tiende a cero. Se calcula con la regla de Barrow:

Propiedades: ∫_a^a f = 0; cambiar los límites cambia el signo; ∫_a^b = ∫_a^c + ∫_c^b. El área entre dos curvas es ∫ |f − g|. Ejemplo: ∫₀² (3x² + 1) dx = [x³ + x]₀² = 10.

También es la herramienta de las variables continuas del Tema 5: P(a ≤ X ≤ b) = ∫_a^b f(x) dx, y el área total bajo una densidad vale 1.

Aplicación en farmacocinética: el área bajo la curva

El AUC (area under the curve) de la curva concentración-tiempo mide la exposición total al fármaco. Para un bolo intravenoso, C(t) = C₀e^−kt:

Con datos reales no hay fórmula, así que se usa la regla de los trapecios: AUC ≈ ∑ (t_i+1 − t_i)(C_i + C_i+1)/2. Con el AUC se calculan la biodisponibilidad oral, F = (AUC_oral·D_iv)/(AUC_iv·D_oral), y el aclaramiento, CL = F·D/AUC.

Funciones de dos o más variables

Una función f(x, y) asigna un número a cada par (x, y) de su dominio. Su gráfica es una superficie, y sus curvas de nivel f(x, y) = c son las líneas donde la función vale lo mismo, como las isobaras de un mapa del tiempo o las curvas de un mapa topográfico.

Derivadas parciales

La derivada parcial respecto a x, ∂f/∂x, se calcula derivando respecto a x y tratando las demás variables como constantes. Mide cómo cambia f cuando solo se mueve x.

Para m = 70 kg y h = 1,75 m: IMC = 22,86; ∂IMC/∂m = 0,327 (cada kilo sube el IMC unos 0,33 puntos) y ∂IMC/∂h = −26,1 por metro, es decir, −0,26 por centímetro.

Aproximación lineal (diferencial total): Δf ≈ (∂f/∂x)·Δx + (∂f/∂y)·Δy. Sirve para estimar el efecto de pequeños cambios o la propagación de errores de medida. Las derivadas segundas son f_xx, f_yy y las cruzadas f_xy = f_yx, que coinciden para funciones regulares (teorema de Schwarz).